SUNDHED: Opdagelsen af et signal i cellernes “antenner” kan muligvis forklare, hvorfor fostre udvikler sygdom i både hjerte og andre organer, mener forskere fra Københavns Universitet.
Medfødte hjertemisdannelser rammer omkring en ud af 100 nyfødte. Men hvorfor opstår de?
En vigtig del af svaret skal formentlig findes i en hidtil ukendt mekanisme på overfladen af vores celler. Det mener forskere fra Københavns Universitet, som har identificeret mekanismen i et nyt studie.
”Vi har opdaget et nyt kommunikationssystem på ydersiden af cellen, som er afgørende for, at hjertet dannes korrekt under fosterstadiet. Fundet ændrer vores forståelse af, hvorfor nogle medfødte hjertefejl opstår. Man kan sige, at vi har fundet et vigtigt tandhjul i et kompliceret maskineri,” siger Lars Allan Larsen, der er ekspert i medfødte hjertesygdomme og professor ved Institut for Cellulær og Molekylær Medicin.
Mikroskopisk antenne
Mekanismen sidder i det primære cilie – en mikroskopisk “antenne”, der stritter ud fra de fleste celler i kroppen. Ciliets opgave er at fortolke kroppens signalstoffer, så cellen ved, om den for eksempel skal dele sig, bevæge sig eller dø.
I studiet viser forskerne, at tre proteiner – TAK1, TAB2 og PKA-Cα – fungerer som et slags signalcenter i cellens antenne, og at de spiller en betydelig rolle for hjertets dannelse.
”Proteinerne fungerer som molekylære instruktioner, der blandt andet fortæller stamceller, hvornår og hvordan de skal udvikle sig til hjertemuskelceller. Men genetiske forandringer kan forstyrre kommunikationen – forårsage ’antennefejl’ – og så kan der opstå hjertemisdannelser,” forklarer Søren Tvorup Christensen, professor i cellebiologi ved Biologisk Institut.
Zebrafisk og stamceller fra mus
I studiet kombinerer forskerne genetisk data fra patienter med forsøg i både zebrafisk, menneskeceller og stamceller fra mus, for at forstå hvordan mekanismen fungerer.
Først analyserede forskerne genetisk data fra flere tusinde mennesker med medfødte hjertefejl i jagten på sjældne mutationer i deres gener. Her undersøgte de, om bestemte genetiske ændringer forekom oftere hos patienter end hos raske personer, og dermed om de sandsynligvis spiller en rolle i sygdommen.
Derefter undersøgte de, hvad mutationerne betyder i praksis. Forskerne ændrede de samme gener i zebrafisk med genteknologi og observerede effekten på hjertets udvikling. Forsøgene viste, at ændringer i generne kan føre til fejl og nedsat funktion i hjertet hos zebrafiskene.
Det molekylære plan
Endelig udførte forskerne forsøg i forskellige typer celler i laboratoriet, for at forstå hvordan mekanismen fungerer på det molekylære plan, og hvad der sker, når signalerne forstyrres.
Forsøgene og de genetiske data fra patienterne pegede forskerne i retning af mekanismen i det primære cilie – og dermed en mulig forklaring på, hvorfor hjertemisdannelser opstår.
”Vi undersøger mekanismen fra mange forskellige vinkler og med mange forskellige metoder, der alle underbygger det, vi finder hos patienterne. Derfor er vi rimelig sikre på, at mekanismen også findes i mennesker,” siger Lars Allan Larsen.
Kan være afgørende for andre sygdomme
Forskerne så ikke kun effekter på hjertet.
I studiet fandt forskerne de sjældne genmutationer hos patienter med såkaldt syndromisk hjertefejl. Syndromisk hjertefejl er forårsaget af et underliggende genetisk syndrom, der også ofte skaber defekter og følgesygdomme i andre organer.
Samtidig pegede andre forsøg med zebrafisk og nærstudier af cilier i andre typer væv også på, at mekanismen netop er vigtig for dannelsen af andre organer.
”Hvis mekanismen i ciliet svigter, påvirker det typisk også udviklingen af en række andre organer. Det kan muligvis forklare, hvorfor nogle patienter med hjertemisdannelser også har misdannelser og følgesygdomme i for eksempel hjernen, nyrerne og i skelettet. Mekanismen giver os en samlet forklaring på sygdomme, som vi tidligere har haft svært ved at forstå,” siger Søren Tvorup Christensen.
Behandle sygdomme
Forskerne vurderer derfor, at opdagelsen kan bruges til at forstå og behandle en lang række sygdomme, der stammer fra fejl i det primære cilie.
”Mange sjældne genetiske sygdomme skyldes forandringer i gener, der påvirker ciliernes funktion, men de underliggende mekanismer har været dårligt forstået. Med den nye viden bliver det på sigt nemmere at identificere patienter tidligt og udvikle målrettede behandlinger,” siger Lars Allan Larsen.
